Serebrotendinöz ksantomatozis (CTX), CYP27A1 genindeki bir anormalliğin neden olduğu ve mitokondriyal enzim sterol 27-hidroksilaz eksikliği ile sonuçlanan, nadir görülen otozomal resesif geçişli bir genetik hastalıktır.
Serebrotendinöz ksantomatozis nedir?
Bu enzimin eksikliği, kolesterolün kenodeoksikolik asit adı verilen bir safra asidine dönüşmesini engeller. Kolesterol birikintileri ve kolestanol adı verilen ilgili bir bileşik, sinir hücrelerinde ve zarlarda birikir ve potansiyel olarak beyne, omuriliğe, tendonlara, göz merceğine ve atardamarlara zarar verir.
Etkilenen bireyler çocuklukta ishal ve katarakt yaşayabilir ve ergenlik döneminde tendonların iyi huylu, yağlı tümörleri (ksantomlar) geliştirebilir. Tedavi edilmezse, CTX nöbetler, bilişsel bozulma ve koordinasyon ve denge ile ilgili zorluklar (ataksi) gibi ilerleyici nörolojik sorunlara yol açabilir.
Koroner kalp hastalığı yaygındır. Daha sonra başlayan CTX semptomları olan bazı kişiler, bebeklik döneminde kolestatik sarılık yaşadı. Bu bozukluğun spesifik semptomları ve ilerlemesi, CYP27A1 geninde aynı anormalliğe sahip ikizler için bile bir kişiden diğerine büyük ölçüde değişebilir. Chenodeoksikolik asit ile uzun süreli tedavi, etkilenen bireylerin tedavisinde etkili olmuştur.
Serebrotendinöz Ksantomatozis Hastalığı Tanıtımı
CTX ilk olarak 1937’de tıp literatüründe tanımlanmıştır. CTX bir safra asidi sentez bozukluğu olarak sınıflandırılır (safra asidi sentez yolunda önemli bir enzim olan sterol 27-hidroksilazda eksikliğe neden olan altta yatan genetik mutasyon nedeniyle). Safra asitleri (kenodeoksikolik ve kolik asit) çoğunlukla karaciğerde sentezlenir. Safranın önemli bir bileşenidirler ve bağırsağın yağları emmesine yardımcı olurlar. Bozukluk ayrıca bir lipit depolama bozukluğu (vücudun çeşitli dokularında yağ birikmesi nedeniyle) veya bir lökodistrofi (merkezi sinir sistemi beyaz cevherinin tutulumu nedeniyle) olarak sınıflandırılabilir.
Serebrotendinöz ksantomatozis belirtileri
CTX’in sunumu oldukça değişkendir ve çok çeşitli potansiyel anormallikler ile ilişkilidir. Başlangıçta, bozukluğun yalnızca karaciğer hastalığı ile ilişkili olmayan anormal yağ (lipit) depolamasının nörolojik bir bozukluğu olduğuna inanılıyordu.
CTX’in çocuklukta bazen şiddetli olabilen veya hafif olabilen kolestatik karaciğer hastalığı ile ortaya çıkabileceği ve daha sonra nörolojik hastalık gibi bozukluğun başka komplikasyonlarını geliştirebilecek bireylerde kendi kendine düzelebileceği bilinmektedir.
Kolestatik karaciğer hastalığı, karaciğerden safra akışının kesilmesi veya baskılanması anlamına gelir (kolestaz). Kolestazın özellikleri arasında derinin, mukoza zarlarının ve gözlerin beyazlarının sararması (sarılık), gelişme geriliği ve büyüme geriliği bulunur. Karaciğer (hepatomegali) ve/veya dalak (splenomegali) büyümesi de meydana gelebilir.
Genellikle sistemik semptomlar nörolojik semptomlardan daha erken gelişir. İlk belirti bebeklik döneminde kronik ishal olabilir. İshal genellikle tedaviye dirençlidir (inatçı). İnfantil spazmlar da olası bir semptom olarak bildirilmiştir. Yaşamın ilk on yılındaki juvenil kataraktlar genellikle CTX’in ilk belirtisidir. Tendinöz ksantomlar (yağlı tümörler) ikinci veya üçüncü dekatta ortaya çıkabilir ve Aşil tendonu, dirsek ve ellerin ekstansör tendonları ve dizlerde yerleşebilir.
Etkilenen bireylerin çoğu, ergenlikten başlayarak zihinsel işlevlerde bir düşüş yaşar, ancak bazıları çocuklukta başlayan bozulma gösterir. Bilişsel bozulma hafif ila şiddetli olabilir. CTX, genellikle tedavi olmaksızın kötüleşmeye devam edecek olan hastalığın nörolojik semptomları ile teşhis edilir. Semptomlar olarak nöbetler ve epilepsi bildirilmiştir. Davranış değişiklikleri, halüsinasyonlar, ajitasyon, saldırganlık, depresyon ve intihar eğilimleri dahil olmak üzere psikiyatrik anormallikler de ortaya çıkabilir, ancak spesifik ifade büyük ölçüde değişir. Artmış kas tonusu ve sertliği (spastisite) oluşabilir.
Bazı hastalarda, beyin serebellumunun az gelişmiş olması (hipoplazi) nedeniyle istemli hareketlerin bozulmuş koordinasyonu (serebellar ataksi); Parkinson hastalığına benzeyen semptomlar (atipik parkinsonizm); ve semptomları, nedenleri, ilerlemesi ve tedavileri bakımından farklılık gösteren geniş bir hareket bozukluğu grubu için genel bir terim olan distoni. Distoni genellikle vücudu anormal, bazen ağrılı hareketlere ve pozisyonlara (duruşlara) zorlayan istemsiz kas kasılmaları ile karakterizedir.
Bu bulgunun kesin prevalansı bilinmemekle birlikte, CTX’li bireylerde kardiyovasküler hastalık bildirilmiştir. Arterlerin sertleşmesi (ateroskleroz) ve koroner kalp hastalığı oluşabilir. Bildirilen ek semptomlar arasında tiroidin düşük aktivitesi (hipotiroidizm) ve gözenekli, kırılgan kemikler (osteoporoz) gibi iskelet anormallikleri ve daha yüksek kemik kırığı insidansı yer alır.
Serebrotendinöz ksantomatozis nedenleri
CTX’e, CYP27A1 genindeki hastalığa neden olan (patojenik) bir varyant neden olur. Genler, vücudun birçok işlevinde kritik bir rol oynayan proteinlerin oluşturulması için talimatlar sağlar. Bir genin patojenik bir varyantı meydana geldiğinde, protein ürünü veya enzim hatalı, verimsiz veya eksik olabilir. Belirli bir proteinin işlevlerine bağlı olarak, bu, beyin de dahil olmak üzere vücudun birçok organ sistemini etkileyebilir. CTX’te gen varyantı, otozomal çekinik bir şekilde kalıtılır.
Genetik hastalıklar, baba ve anneden alınan kromozomlar üzerinde bulunan belirli bir özellik için genlerin kombinasyonu ile belirlenir. Çekinik genetik bozukluklar, bir birey her bir ebeveynden aynı özellik için aynı anormal geni miras aldığında ortaya çıkar. Bir kişi hastalık için bir normal gen ve bir gen alırsa, kişi hastalık için taşıyıcı olur, ancak genellikle semptom göstermez. Taşıyıcı iki ebeveynin her ikisinin de kusurlu geni geçirme ve bu nedenle etkilenen bir çocuğa sahip olma riski her hamilelikte %25’tir. Her gebelikte anne ve baba gibi taşıyıcı çocuk sahibi olma riski %50’dir. Bir çocuğun her iki ebeveynden de normal genler alma ve bu özel özellik için genetik olarak normal olma şansı %25’tir. Erkekler ve kadınlar için risk aynıdır.
CYP27A1 genindeki hastalığa neden olan varyantlar, mitokondriyal enzim sterol 27-hidroksilaz eksikliği ile sonuçlanır. Bu enzimin eksikliği, kolesterolün safra asidi kenodeoksikolik aside dönüşmesini engeller. Bu safra asidinin sentezindeki blok, etkilenen bireylerin kan ve dokularında safra asidi yolu ara ürünlerinin ve kolestanolün birikmesine neden olur. Kolestanol birikintileri sinir hücrelerinde ve zarlarda birikebilir ve beyne, omuriliğe, tendonlara, göz merceğine ve arterlere zarar verebilir.
Serebrotendinöz ksantomatozis tedavisi
Tedavi
Oral safra asidi replasman tedavisi, hastalığın ilerlemesini durdurabildiğinden veya asemptomatik bireylerde semptomların ortaya çıkmasını engelleyebildiğinden, CTX’in erken teşhisi ve tedavisi, hastalık komplikasyonlarını önlemek için son derece önemlidir. Araştırmacılar yakın zamanda, tedaviye daha geç başlayan (25 yaşından sonra) CTX hastalarının daha kötü bir sonuca sahip olduğunu ve tedaviye daha erken başlayanlara (25 yaşından önce) göre ambulasyonda önemli ölçüde daha sınırlı ve bilişsel olarak daha fazla bozuk olduklarını göstermiştir.
Literatürde çocuklukta asemptomatik olan çok sayıda etkilenen bireyin başarılı uzun süreli tedavisi bildirilmiştir.
Chenodeoksikolik asit ile tedavi, kolestanol üretimini normalleştirir. Kenodeoksikolik asit ile tedavinin etkinliği, kan kolestanolünde bir düşüşü doğrulamak için biyokimyasal testler kullanılarak izlenebilir. Tedavi, asemptomatik bireylerde semptomları önleyebilir ve etkilenen bireylerde hastalık semptomlarının ilerlemesini durdurabilir. Önemli hastalık progresyonundan sonra, tedavi halihazırda meydana gelen nörolojik defisitleri kolayca tersine çevirmez.
HMG-CoA redüktazı (karaciğerde kolesterol oluşumunda rol oynayan bir enzim) inhibe eden bir ilacın kenodeoksikolik asit ile birlikte verilmesi etkili olabilir. HMG-CoA redüktaz inhibitörleri (daha çok statinler olarak bilinir) ile tedavinin, düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) kolesterol için reseptörlerin aktivitesini artırabileceğine ve böylece kolesterol alımını artırabileceğine ve potansiyel olarak CTX’i kötüleştirebileceğine dair endişeler vardır. HMG-CoA redüktaz inhibitörleri de kas hasarına neden olabilir.
2009 yılında, ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA), Chenodal olarak bilinen yapay olarak yapılmış (sentetik) bir kenodeoksikolik asit formunu safra taşı tedavisi olarak yeniden onayladı. Bu ilaç aynı zamanda CTX’li bireyleri tedavi etmek için birinci basamak tedavi olarak kullanılır. Chenodal, ABD’de CTX tedavisi için FDA’dan yetim ilaç unvanı aldı
Başka bir safra asidi olan kolik asit de CTX’li küçük çocukları tedavi etmek için kullanılmıştır. Her ne kadar kenodeoksikolik asit, CTX tedavisinde birinci basamak tedavi olarak kabul edilse de, kolik asit, bazen kenodeoksikolik asit ile ilişkili karaciğer üzerindeki potansiyel toksik etkilerden (hepatotoksisite) yoksundur.
Ek tedavi semptomatik ve destekleyicidir. Örneğin 50 yaşından önce katarakt ameliyatı gerekli olabilir.
Etkilenen aileler ve bireyler için genetik danışmanlık önerilir.
Bu yazılara da bakın:
